Etiologia da DPOC, a etiologia da DPOC.

Etiologia da DPOC, a etiologia da DPOC.

Etiologia da DPOC, a etiologia da DPOC.

Outros Determinantes Genéticos da DPOC ter SIDO Mais Difícil de estabelecer, Como TEM SIDO O Caso com MUITAS Outras Doenças Complexas Comuns. Um Número de methods Genéticos TEM SIDO utilizados. Os Estudos Mais Comuns Ate a dados TEM Sido Análise de Associação de genes candidatos fisiopatológicos. ESSES Estudos tiveram Resultados Mistos; a grande maioria nao tem SIDO Bem replicado, embora Alguns genes, Tais Como hidrolase mircosomal epóxido, glutationa S-transferase de PI, e fator de Crescimento transformante-β1, tiveram MAIS consistentemente Resultados Positivos. Estudos de fenotipos Específicos Relacionados com a DPOC, utilizando Estes genes candidatos also were realizadas, com Sucesso Variável. Os modelos animais TEM SIDO de Fundamentos parágrafo analisar vias moleculares Relacionados com a DPOC e ELES TAMBÉM PODEM fornecer Outra fonte de genes candidatos Pará uma Análise de Associação. Varias Doenças monogênicas Humanos incluem enfisema OU Características de enfisema-like; enquanto REPRESENTANDO Uma Porcentagem Extremamente Pequena de Doença pulmonar obstrutiva OU enfisema na População los Geral, estas condições PODEM fornecer idéias Sobre os MECANISMOS Que São Relevantes Pará Tipos Mais Comuns de DPOC.

Finalmente, como Abordagens fazer genes identificar genoma representam Uma Abordagem imparcial Pará de susceptibilidade DPOC Novos. Um Método E identificar locos de Características quantitativas em animais. Estudos de Ligação Tradicionais em Seres Humanos, dos Quais hum tenha SIDO executado em DPOC, levaram à Descoberta de Diversas Regiões do genoma de Interesse e Um Novo Associado gene à DPOC, SERPINE2. Estudo de Associação Genômica Ampla ter Maior Poder de identificar OS Efeitos Menores; enquanto ELES AINDA TEM de Ser publicados na DPOC, they levaram um Sucessos em Outras Doenças Complexas.

Figura 2
Como Diferenças de DPOC género na. Embora a Prevalência do Tabagismo Entre as Mulheres historicamente TEM SIDO Menos do Que nsa Homens, como taxas de Tabagismo do sexo feminino Tem vindo a Aumentar, especialmente no Desenvolvimento de municípios. Países nºs em Desenvolvimento, a Exposição de biomassa PODE Ser hum fator de Risco Importante Para a DPOC, especialmente EM Mulheres. Como Mulheres Que morrem de DPOC Nos Estados Unidos ágora superam OS Homens. Os Dados sugerem Que há Diferenças entre Homens e Mulheres na susceptibilidade à Fumaça de cigarro. Sexo PODE afetar Apresentação Clínica e Tratamento, embora Sejam Necessários Mais ESTUDOS. Iniciativa -Global OURO Sobre a Doença Pulmonar obstrutiva; BOLD – Burden da Doença Pulmonar obstrutiva; Departamento de Emergência ED; FEV1 – Volume expiratório forcado em 1 Segundo.

Figura 8
Contribuíram para á Atividade reduzida alfa-1 antitripsina (AAT) Entre OS individuos PI ZZ. O determinante Mais Importante da Actividade de AAT reduzida em individuos PI ZZ E o nivel de Circulação reduzida de AAT nenhum interior da corrente sanguinea. No entanto, also Outros MECANISMOS TEM SIDO propostos, incluíndo uma Actividade reduzida de Cada molécula de AAT Z, inactivação de Circulação de AAT, e uma polimerização de AAT circulante.

Figura 9
Barreiras PARA O diagnóstico de alfa 1-antitripsina (AAT) (AATD). Apesar das consequencias devastadoras, a maioria dos individuos AATD Não foram identificados; Em hum Estudo, APENAS 4% DOS Estimados individuos PI ZZ puderam Ser identificados atraves de Médicos LOCAIS. O diretor Problema E sub-Reconhecimento, apesar de Ser provável that um Expressão Variável de fenotipos da Doença also desempenha hum papel significativo. O papel do diferimento das Análises genéticas na AATD NÃO foi quantificado com Precisão.

Figura 10
Seleção alelos alfa-1 antitripsina. Nomes Os de alelos São baseadas historicamente Sobre a Migração atraves de hum gel de electroforese; Por Exemplo, M (Médio), S (Pequena), Z (Muito Baixo), e F (Rápido). OS alelos nulos resultar em indetectável alfa1-antitripsina e, portanto, NÃO PODE sor detectada utilizando electrophorisis soro. Os alelos Mais Comuns São OS alelos M; A Análise filogenética indica that M1A E um Comum ancestral forma. alelos S resultar em Uma Deficiência Ligeira, enquanto Z alelos resultar em condições de Deficiência e Disfunção, com Acumulação intracelular, aumentando o Risco Para a Doença do Fígado. OS alelos nulos e Outros alelos (Dos Quais existem MUITOS) São de extrema unusual.

Figura 13
A Apresentação clínica de Assuntos alfa 1-antitripsina Deficiência (AATD). Embora de inicio precoce de sepultura sem lobo enfisema inferior, predominante juntamente com História familiarizado de DPOC PODE Ser relativamente facil de diagnosticar, underrecognitions da Doença continua a Ser hum Problema significativo. patients OS PODEM apresentar SEM alterações pulmonares Clássicos, Como asma OU bronquiectasia, OU COM Manifestações extra-pulmonares Tais Como Doença hepática, Doença de Pelé (paniculite), or vasculite. C-ANCA-citoplasmática anticorpo citoplasmático antineutrophilic.

Figura 14
Eficacia de alfa-1 antitripsina (AAT) terapia de REPOSIÇÃO. Varias Investigações avaliaram a eficacia Desta terapia. Embora NÃO Haja Nenhum Ensaio clínico randomizado Controlado Que Confirma a eficacia, Vários Estudos observacionais fornecem Evidência de Suporte. FEV1- expiratório Volume Forcado em 1 Segundo.

Figura 17
Métodos Para identificar OS Determinantes Genéticos da DPOC. A Análise de Ligação dez Sido BEM sucedida EM caracteristicas mendelianas, embora tenha Sido APENAS modesto Sucesso EM ENCONTRAR Novos genes Associados um caracteristicas Complexas. A grande maioria dos Estudos empregaram Análise candidato gene-Associação. Os Resultados destes Estudos de Associação were misturados, com falta de Replicação consistente hum Problema significativo. Associação do genoma analyses TEM SIDO promissores em MUITAS Outras Doenças Complexas. SNP – single nucleotide polymorphism; GWAS – Estudo de Associação Genômica Ampla; QTL – quantitativa lócus da Característica; CNV – Copiar Número Variação.

Figura 18
De populacional base, Caso-Controle e Análise de Associação genético-de base de familiar. Em todos Os Três Tipos de Estudos, há Uma Associação de Estado da Doença (contorno em negrito) com o alelo de Risco (roxo). Em Caso-Controle OU Desenhos de Estudo de Base populacional, Uma Maior Frequência de AB e BB genótipos E parecem Entre OS Casos, O Que PODE Ser testada usando, Tendência Armitage qui-Quadrado, OU página Outros testes, dependendo do modelo genético. Na Análise de base de familiares, trios pai-filho pedigrees OU MAIORES São recolhidas. de base com nenhuma ARRANJO Aleatório, Cada prole TEM Uma Alteração de 50% de herdar uma OU B de hum pai heterozigótico AB. Neste Exemplo, OS Casos São MUITO MAIS propensos a ter Recebido o alelo B, indicando Desvio da Variedade aleatoria. A significância Estatística das Associações PODEM Ser testados utilizando o teste de Desequilíbrio de Transmissão OU SUAS Variações.

Figura 19
Evidencia para á susceptibilidade Genética À com DPOC e Relacionadas com Uma com DPOC pulmão-funcoes fenotipos. A agregação PODE familiarizado Ser demonstrada de varias Maneiras. Em Estudos com Gêmeos, Maior concordancia between (OU Diferenças Menores between) monozigóticos contra Gêmeos dizigóticos E sugestivo de Influências genéticas. Estudos da Função pulmonar variaram de Mostrar a MESMA Correlação em Gêmeos monozigóticos e dizigóticos parágrafo Mostrar that Gêmeos monozigóticos Tem o dobro de Correlação; No entanto, a Evidência de Uma Maior concordancia monozsygotic demonstrada foi na maioria dos ESTUDOS. Em MUITOS ESTUDOS Familiares, Uma Maior Correlação foi demonstrada Entre OS Membros da Família Mais estreitamente Relacionados (Por Exemplo, Irmãos cônjuges contra), O Que also Sugere Uma Influência genética. Herdabilidade E UMA Estimativa da proporção de genética, AO Ambientais contrario, contribuições Pará um Variação fenotípica. Vários Fatores devem Ser considerados, Tais Como: 1) Estudos com Gêmeos, 2) Inclusão de co-Variáveis ​​Como altura e Tabagismo PODE afetar significativamente como Estimativas de herdabilidade, 3) modelos Diferentes um e em Diferentes Populações (Exemplo POR, População em Geral contra a DPOC FAMÍLIAS) Fazer comparações Diretas Difícil. No entanto, a maioria das Estimativas de herdabilidade sugerem hum Impacto significativo de genes Nos níveis de Função pulmonar. Finalmente, Vários Estudos em COPS usando Vários fenotipos de Obstrução Ao Fluxo aéreo, bronquite crónica, OU Uma Combinação, demonstraram hum Risco Relativo superiores a 1 EAo Irmãos, indicam S Envolvimento de Componentes Familiares / genéticas em Pacientes com DPOC. FEF -forced expiratório Fluxo; FEV1 – volume de expiratório forcado em 1 Segundo; CVF – CAPACIDADE Forcada vital.

Figura 20
A Análise de Ligação da Função pulmonar na População em Geral e em FAMÍLIAS com DPOC. A Análise de Ligação EUA relativamente amplamente espaçados Marcadores Genéticos em Todo o genoma e se baseia em MAIORES regions de Partilha cromossômica Dentro das Famílias Pará Encontrar Marcadores Que co-segregam com loci Doença. Embora Altamente Bem sucedido parágrafo Doenças mendelianas, analyses de Ligação ter SIDO Mais desafiador parágrafo Doenças Complexas. Vários Estudos Realizados Análise de Ligação da Função pulmonar em FAMÍLIAS Que Não foram selecionados dos Pará a Doença de pulmão. Ate a dados, APENAS Uma Análise de Ligação em FAMÍLIAS com DPOC TEM SIDO relatada, na Boston Início precoce Estudo DPOC. Poucas Regiões de Interesse were replicadas Entre OS ESTUDOS População em Geral E o Estudo DPOC; Razões Pará ISSO incluem heterogeneidade fenotípica e genética e Pequenas Amostras. Uma Função do candidato gene Inimigo do genes Dois pulmão (SMOC2) e candidatos parágrafo DPOC (TGFbeta1, SERPINE2) were identificados nessas Regiões de Ligação. regions genômicas com Evidência sugestiva de linkage em pedigrees estendidos (logaritmo das probabilidades [LOD] Maior UO igual a 1,9) incluidos were; Regiões ligadas A MAIS fazer that hum fenotipo OU em Mais do Que hum Estudo São mostradas em negrito. FEF – Fluxo expiratório forcado; FEV1 – volume de expiratório forcado em 1 Segundo; CVF – CAPACIDADE Forcada vital.

Figura 21
Resumo dos Estudos Genéticos de Associação da DPOC e DPOC relacionada fenotipos da Função pulmonar (Por Exemplo, o volume de expiratório forcado em 1 Segundo, o ao declínio da Função pulmonar). genes candidatos com Associações significativas em Pelo Menos Dois Estudos São relatados, excluindo OS ESTUDOS de asma e SERPINA1. Estudos were consideradas Positivas OU negativas com base de nenhum Relatório do autor e Análise Primária (ACHADOS sugestivos de Interações gene-gene e Análises de subgrupo los Geral, Não foram incluidos). A DOS maioria genes candidatos tiveram Ambos OS ESTUDOS Positivos e negativos.

Figura 23
Associações genéticas Replicação Seleccionados em DPOC. genes Varios TEM SIDO Associados em Pelo Menos Dois Estudos de DPOC Ou de Função pulmonar fenotipos, o volume Como os tais expiratório forcado em 1 Segundo (FEV1), FEV1 / CAPACIDADE Forcada vital (CVF), e ao declínio FEV1. genes de Estes TEM geralmente VEM de Três grupos: protease-antiprotease, oxidante / antioxidante e Enzimas that metabolizam OS xenobióticos e Mediadores imunes / inflamatórias. No entanto, estas vias TEM SIDO uma fonte Mais pesadamente estudado genes Pará candidatos, para quê Eles Não PODEM Ser OS Caminhos Mais biologicamente IMPORTANTES. SNP polimorfismo de nucleotídeo Único.

Figura 24
Selecionados dos Estudos de Associação genética de fenotipos Relacionados à DPOC. UM DOS Problemas NA genética da DPOC (e, de Fato, parágrafo Doenças Mais Complexas) E a inerente heterogeneidade dos Casos de DPOC. subtipos Relacionados com a DPOC, Como emphysema- contra Doença das vias Aéreas predominante PODEM ter Diferentes Determinantes Genéticos. Além Disso, fenotipos Relacionados com a DPOC, Como a hipertensão pulmonar PODEM ter Determinantes Genéticos com hipertensão pulmonar relacionada NÃO DPOC, OU TEM Determinantes Únicos parágrafo DPOC.

Figura 25
Outras Doenças Genéticas / raras Associadas com DPOC e / ou fenotipos enfisema-like. Enquanto um Deficiência de alfa 1-antitripsina E o Distúrbio Único gene Mais amplamente estudado Levando a DPOC, Outras Doenças genéticas TAMBÉM TEM DPOC OU enfisema-like condições Como parte de SUAS Constelações síndrome. Embora essas Doenças PODEM representar APENAS Uma Pequena proporção de com DPOC UO com DPOC-like condições, ELES PODEM Ser Úteis Pará Encontrar OS Determinantes Genéticos das Variedades Mais Comuns de DPOC, e (em Alguns Casos) TAMBÉM DEVE Ser considerado em Casos Que parecem DPOC Ser típico , mas TEM OUTRAS Características incomuns. Estes Distúrbios Ser PODEM: 1) desordens de hum gene Único o gene com identificados causais, Tais Como a síndrome de Marfan, 2) desordens Onde o causal gene Específico Responsável Pela DPOC NÃO foi Encontrado (Exemplo POR, síndrome de baixo), OU 3 ) OS MECANISMOS Genéticos Não São Claras (urticária vasculite hipocomplementêmica). Além Disso, A Força da Associação com DPOC OU enfisema varia de Associação clara da Doença (cutis laxa, síndrome de Marfan) a Case reports de Uma Associação (Sialuria, Doença de Niemann-Pick).

Figura 26
Gene Knockout / Perda de Função e animais transgénico modelos de DPOC e / ou enfisema. Os modelos animais Tem desempenhado hum papel essencial na Nossa Compreensão da DPOC, começando na Década de 1960 com o Fornecimento de Apoio fundamentais Para a hipótese de protease-antiprotease. Linhagens de camundongos com susceptibilidades Diferenciais parágrafo enfisema e DPOC TEM SIDO descritas. Em Alguns Casos, OS Determinantes Genéticos were encontrados; em Outros, Quantitative Trait loco (QTL) Mapeamento Para determinar OS loci Responsáveis ​​POR Estes RESULTADOS E Uma grande promessa. O advento de nocautes de rato e camundongos transgênicos that superexpressam Uma proteína de Interesse (MUITAS vezes limitado a hum Tecido Específico) Levou um Uma Melhoria significativa em Nossa Compreensão das vias de Doença, especialmente em modelos that envolvem a Exposição à Fumaça de cigarro. A aplicabilidade Desses modelos Pará Doenças humanas Nem sempre E clara; Não entanto, Como existem 1) Diferenças de Fundamentos Entre a Estrutura do pulmão humano e de animais e Função, 2) Doença humana Variantes genéticas geralmente NÃO levam à Perda completa da Função da proteína; 3) Perda da Função da proteína NUMA fase de blastocisto PODE Levar a Compensação uma, e uma sobre-Expressão PODE interferir com a Expressão de página Outros genes; 4) o pulmão PODE Estar envolvido de forma NÃO Específica na Doença sistémica, e 5) OS modelos PODEM Ser incompleta OU deficiente TEM sobreposição com a Doença humana.

Figura 27
Rato estirpes Associadas à enfisema DPOC e / ou. Além dos modelos de ratinho transgénicos de enfisema POR engenharia genética OU knock-out, há Uma Variedade de estirpes de Ocorrência Natural de murino that aumentaram a susceptibilidade Ao enfisema. Adaptado de Mahadeva.

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